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新重慶-重慶日報記者 申曉佳

產(chǎn)品名片>>>

醫(yī)藥

生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，是重慶“33618”現(xiàn)代制造業(yè)集群體系中的六大千億級特色優(yōu)勢產(chǎn)業(yè)集群之一。近年來，多種重慶醫(yī)藥產(chǎn)品成功“出?！钡綎|南亞、美國等地。來自重慶海關(guān)的數(shù)據(jù)顯示，2025年，重慶醫(yī)藥產(chǎn)品出口額超過15億元，同比增長18.8%。

一個形如卷尺的精巧小藥盒，輕輕撥動上面的撥桿，湊近嘴邊一吸，一股粉霧便會進入呼吸道，直奔肺部。這就是一類治療呼吸疾病的重要藥品——吸入粉霧劑。在全球范圍內(nèi)，這個品類一度被葛蘭素史克、阿斯利康、勃林格殷格翰等制藥巨頭壟斷。

如今，這一賽道有了“重慶選手”。

今年1月12日，由重慶企業(yè)潤生藥業(yè)有限公司（以下簡稱：潤生藥業(yè)）自研的吸入粉霧劑“沙美特羅替卡松吸入粉霧劑”，正式獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，專門用于成人和兒童哮喘等可逆的氣道阻塞性疾病的規(guī)律治療。這也是首個由中國企業(yè)自主研發(fā)并獲得FDA批準的吸入粉霧劑產(chǎn)品。

FDA認證流程長、程序復(fù)雜、標準嚴苛，堪稱全球級別的“大考”。潤生藥業(yè)是如何通過“大考”，闖入美國市場的？

擲重金“死磕”復(fù)雜吸入制劑

首先，要從“入學(xué)”說起。

早在2014年，潤生藥業(yè)就落戶兩江新區(qū)水土新城。耗時12年，累計投入超過12億元，潤生藥業(yè)才推出了“沙美特羅替卡松吸入粉霧劑”和另一款在中國國內(nèi)銷售的產(chǎn)品“丙酸氟替卡松吸入粉霧劑”。

為何如此費時、費錢？

“我們想做一款真正適合呼吸病患者的好藥?！睗櫳帢I(yè)總經(jīng)理曹原說。對于呼吸病，曹原有切身之痛：他的多名家人患有哮喘，而哮喘是一種需要靈活調(diào)整藥物用量和強度來控制的慢性病。一款見效快速、給藥精準、方便攜帶的藥品，可以極大提高患者的生活質(zhì)量。

2014年，全球經(jīng)口吸入制劑藥品主要包括：吸入溶液或混懸劑（霧化）、吸入氣霧劑和吸入粉霧劑。吸入溶液或混懸劑主要用于醫(yī)院的霧化治療。吸入氣霧劑是人們比較熟悉的“按下就噴”形式，按動閥門，就會有一股冰涼的氣體帶著藥物進入呼吸道。吸入粉霧劑作為更復(fù)雜的吸入制劑，藥品遞送效率遠高于吸入溶液或混懸劑，能更好地保障療效和安全性，但研發(fā)制造成本相對更高。

曹原十分清楚這3個方向的痛點：霧化效率相對低，且限制患者活動，不夠靈活；吸入氣霧劑噴射后需要0.8秒時間到達肺部，但氣霧帶來的冰涼異物感往往會導(dǎo)致患者下意識關(guān)閉氣道，阻斷藥物進入；吸入粉霧劑效率高、依從性好，但價格貴。2001年在美國上市時，葛蘭素史克原研的吸入粉霧劑單盒售價曾高達近400美元，近年來即使降價后也要200多美元，且僅能維持一個月用量。

結(jié)合長年的技術(shù)積累，他們決定自研吸入粉霧劑。

與其他產(chǎn)品不同，吸入粉霧劑的研發(fā)往往需要在高度自動化的生產(chǎn)平臺上進行，成本極其高昂。曹原解釋，吸入粉霧劑有個特點，其“放大效應(yīng)”并非簡單地呈線性關(guān)系，在小試、中試平臺上發(fā)揮穩(wěn)定的工藝，到了生產(chǎn)平臺上往往大變樣。

例如，特定比例的糖和水，在小容器中每分鐘攪拌60次，可以得到一種用于制藥的混合物。但在生產(chǎn)平臺上，攪拌容器可能有一間會議室那么大，即使比例、攪拌頻率都不變，由于空間變大了，攪拌工具的線速度也會變化，從而影響混合物的品質(zhì)。

因此，潤生藥物投入的資金和研發(fā)時間，更多是在生產(chǎn)平臺上。經(jīng)過多年投入，潤生藥業(yè)建成了一條全球領(lǐng)先的全自動泡囊型吸入粉霧劑生產(chǎn)線。2018年，首批可供臨床研究的“沙美特羅替卡松吸入粉霧劑”樣品在這條生產(chǎn)線上誕生了。

零缺陷通過FDA顯微鏡式檢查

2021年，潤生藥業(yè)向FDA提出藥品上市申請。

與技術(shù)審評同時進行的，是FDA派人到企業(yè)現(xiàn)場進行批準前檢查（PAI）。由于受到新冠疫情影響，F(xiàn)DA的檢查人員遲遲未能成行。盡管重慶市相關(guān)部門全力協(xié)調(diào)，F(xiàn)DA的檢查人員仍因為種種考慮，一直無法前來。

時間就是金錢，拖著不是辦法。FDA在北京有辦公室，潤生藥業(yè)申請由北京辦公室派人前來檢查。但FDA表示，北京辦公室的工作人員知識結(jié)構(gòu)與此次復(fù)雜制劑的檢查內(nèi)容不匹配，還是得從美國調(diào)派專業(yè)人員。

潤生藥業(yè)又想出一招——利用在廠區(qū)、辦公區(qū)、生產(chǎn)車間內(nèi)的近百個高清攝像頭，將產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)的全過程都拍攝成視頻，發(fā)到美國，通過視頻和實時連線的方式，進行線上檢查。這一建議也被FDA明確拒絕。他們要求徹底“眼見為實”，堅持在時機合適時由2名專業(yè)檢查人員進行實地檢查。

2023年，F(xiàn)DA的2名檢查人員終于來到潤生藥業(yè)。他們的檢查堪稱顯微鏡式，小到一份手寫記錄，大到研發(fā)吸入粉霧劑的全部數(shù)據(jù)，統(tǒng)統(tǒng)要“過一遍”。甚至筆的顏色也要確認。

為啥連筆的顏色都要確認？

曹原解釋，潤生特別采用藍色筆進行記錄，因為藍色筆跡在復(fù)印后會變色，和原件不一樣，而黑色筆通常很難看出復(fù)印件和原件的區(qū)別，這是遵循GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）誠實守信、禁止虛假的基本原則要求。

對研發(fā)數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA更是如偵探查案般抽絲剝繭、追根溯源，甚至要追尋到一個數(shù)據(jù)來自生產(chǎn)車間的哪一臺設(shè)備，是在哪一天產(chǎn)生的。

整整5天的現(xiàn)場檢查后，2名檢查人員表示，潤生藥業(yè)零缺陷通過批準前檢查。此后，F(xiàn)DA又對潤生藥業(yè)進行了遠程審計，潤生藥業(yè)的團隊如實地披露方案設(shè)計、執(zhí)行以及對執(zhí)行中偏差的整改，與FDA審計官進行了深入持續(xù)的解釋與溝通。

曹原坦言，在產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)過程中，潤生藥業(yè)自我發(fā)現(xiàn)并整改了1900多處偏差。正是這種對質(zhì)量的極致追求、對問題的實事求是，才交出了零缺陷通過的完美答卷。在一系列嚴苛的流程結(jié)束后，今年1月，潤生藥業(yè)獲得FDA審批，并拿到了首批美國訂單。

將造福上億人次的哮喘患者

2月3日，記者在潤生藥業(yè)看到了“沙美特羅替卡松吸入粉霧劑”的樣品。一條細細的銀色鋁箔帶上，有60個間隔均勻的小小凸起，每一個凸起就是一次使用所需的吸入粉霧劑，稱為“藥泡”。這條鋁箔帶像卷尺一樣，纏繞在藥品盒內(nèi)部。

“這款產(chǎn)品是藥械組合產(chǎn)品，專利壁壘高，對‘嚴絲合縫’的要求更是高。”曹原介紹，為了盡快直達肺部，吸入粉霧劑的顆粒直徑必須控制在1至5微米之間，而一根頭發(fā)絲的直徑就有60至90微米。要把這么細小的藥物顆粒封存在鋁箔內(nèi)部，是一項很大的挑戰(zhàn)。

因為在顯微鏡下，鋁箔是存在“針孔”的，可容少量水分通過，導(dǎo)致藥物顆粒輕微“受潮”，影響粉體顆粒的傳遞。為了杜絕這種風(fēng)險，潤生的藥物采用4層鋁箔交叉復(fù)合在一起，確保針孔互相覆蓋，使水分無法穿透，再在中間加高分子層，進一步隔絕外部水分。這一層“四合一”的特殊鋁箔，僅是鋁箔帶的反面。鋁箔帶的正面，還有3層鋁箔復(fù)合的材料。足足有7層鋁箔保護藥物顆粒。

如此靠譜的“重慶藥”，不僅在美國市場具備很大的價格優(yōu)勢，還可造福更多中國患者。

曹原介紹，“沙美特羅替卡松吸入粉霧劑”，目前正在進行國內(nèi)上市的審批流程。它可以和“丙酸氟替卡松吸入粉霧劑”配合使用，應(yīng)對不同程度的哮喘疾病，預(yù)計未來，將造福上億人次的哮喘患者。

“我們能夠做出這么復(fù)雜的藥，和重慶地方政府的支持分不開?！辈茉硎荆?022年，潤生藥業(yè)建設(shè)項目入選重慶市重大項目，獲得科技局系統(tǒng)市區(qū)兩級的資金支持；市經(jīng)信委多次與企業(yè)討論分析復(fù)雜制劑的特點，臨床價值，并在重點考慮未來可能給到此產(chǎn)業(yè)的支持；市醫(yī)保局、藥監(jiān)局多次專門上門進行政策解讀、指導(dǎo)；市人社局在人才扶持方面，給予了企業(yè)大力支持；兩江新區(qū)生命健康產(chǎn)業(yè)鏈負責(zé)人對企業(yè)無論大小事，事事有回應(yīng)……

曹原表示，下一步，企業(yè)將專注于更多呼吸疾病復(fù)雜制劑的研發(fā)，為中國、美國、東南亞、歐洲提供更多的優(yōu)秀“重慶藥”。

數(shù)讀>>>

■2025年前三季度，中國創(chuàng)新藥海外授權(quán)交易金額達920.3億美元。

■重慶全市在研創(chuàng)新藥有100余個、進入臨床試驗階段的超過40個。

■2025年，重慶醫(yī)藥產(chǎn)品出口額超過15億元，同比增長18.8%。

■通過多年積累，重慶市創(chuàng)新藥發(fā)展開始進入密集收獲期。預(yù)計未來3年，每年都將有1—3款創(chuàng)新藥獲批上市。