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第1眼TV-華龍網(wǎng)訊 2025年1月22日，重醫(yī)附二院血液內(nèi)科鄧建川教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合重慶醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院侯宇教授、趙雪雅副教授團(tuán)隊(duì)在知名醫(yī)學(xué)期刊《Journal of Experimental Medicine》（影響因子12.8）發(fā)表了題為“Inhibition of DEK restores hematopoietic stem cell function in Fanconi anemia”的研究論文，該研究不僅為解釋范可尼貧血中造血干細(xì)胞功能缺陷提供了新見解，更為干預(yù)范可尼貧血提供了新靶點(diǎn)。

范可尼貧血（Fanconi anemia，F(xiàn)A）是一種累及多個(gè)系統(tǒng)的常染色體隱性遺傳性疾病，骨髓造血功能衰竭是其典型的臨床表現(xiàn)。造血干細(xì)胞（Hematopoietic stem cells, HSCs）是血液系統(tǒng)中具有長(zhǎng)期自我更新能力和多向分化潛能的成體干細(xì)胞，HSCs耗竭是FA骨髓衰竭的關(guān)鍵原因。研究發(fā)現(xiàn)范可尼基因突變導(dǎo)致HSCs對(duì)復(fù)制壓力更為敏感，造成其功能受損及數(shù)量耗竭，但相關(guān)機(jī)理尚不清楚。因此，深入研究范可尼基因突變導(dǎo)致HSCs耗竭的具體機(jī)制對(duì)理解FA發(fā)生發(fā)展及臨床干預(yù)具有重要意義。

本研究中，利用多組學(xué)技術(shù)（RNA-seq，ATAC-seq及CUT&Tag-seq）繪制了復(fù)制壓力下HSCs的響應(yīng)圖譜，首次發(fā)現(xiàn)HSCs在復(fù)制壓力下適應(yīng)性出現(xiàn)H3K27ac修飾及染色質(zhì)可及性增加現(xiàn)象。相反限制染色質(zhì)的松弛會(huì)阻礙復(fù)制壓力的消減，更會(huì)直接引起復(fù)制壓力，進(jìn)而損害HSCs的維持及造血功能。

研究人員發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A患者中骨髓CD34+細(xì)胞染色質(zhì)可及性較正常樣本顯著降低，揭示了FA患者造血干祖細(xì)胞中復(fù)制壓力消減受阻的表觀機(jī)制。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)架構(gòu)蛋白DEK是關(guān)鍵效應(yīng)因子，是限制H3K27ac修飾及染色質(zhì)可及性的關(guān)鍵蛋白。復(fù)制壓力下，野生型小鼠的HSCs通過ATR激酶促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子ATF2的S490/498位點(diǎn)磷酸化，造成ATF2與DEK基因啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合減少，進(jìn)而抑制DEK基因轉(zhuǎn)錄，最終促進(jìn)染色質(zhì)松弛；相反，范可尼貧血模型小鼠（Fancd2敲除小鼠，F(xiàn)ancd2-/-）的HSCs因p38激酶過度激活，促進(jìn)ATF2的T69/71位點(diǎn)磷酸化，維持高轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致DEK異常高表達(dá)，進(jìn)而阻礙染色質(zhì)松弛并加劇復(fù)制壓力。此外，研究人員證實(shí)FA患者骨髓CD34+細(xì)胞中DEK異常高表達(dá)，敲低DEK或者利用DEK抑制劑（核酸適配體DTA-64）處理都能有效促進(jìn)FA患者來源的CD34+細(xì)胞在體造血功能增強(qiáng)。

據(jù)了解，重醫(yī)附二院血液內(nèi)科鄧建川教授、重慶醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院侯宇教授和趙雪雅副教授為該研究的共同通訊作者，重慶醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院陳哲副研究員、博士研究生伍鳳、博士后李言及博士研究生李蕾是論文的共同第一作者。其中，侯宇教授、陳哲副研究員是重醫(yī)附二院血液內(nèi)科雙聘工作人員，該項(xiàng)目得到了國家自然科學(xué)基金、重慶市杰出青年科學(xué)基金、重慶市自然科學(xué)基金、重慶醫(yī)科大學(xué)重大科技人才項(xiàng)目A類等項(xiàng)目的資助。